Di origine etrusca conobbe nel tempo invasioni di Barbari e il dominio dei Longobardi durato oltre due secoli (568 - 774 d.C.). A causa della sua posizione geografica fu zona molto contesa nel periodo delle Signorie, fra Gonzaga, Visconti e Scaligeri, fino a quando nel 1478 iniziò con il marchese Ferrante Gonzaga la sua storia autonoma di feudo. È di questo periodo la nascita di Luigi Gonzaga (1568) lo stesso che sarà proclamato santo nel 1726, e oggi venerato nel mondo come "il santo della gioventù". Acquisì anche il titolo di "principato" dell'Impero. Il 5 agosto del 1796 nelle sue campagne si svolse la battaglia di Castiglione nella prima campagna d'Italia di Napoleone. Il dominio austriaco durò fino a quando nelle vicinanze si combatté la famosa battaglia di Solferino (1859) che segnò una tappa fondamentale nella storia del Risorgimento, e ispirò il giovane Henry Dunant alla creazione di una delle associazioni umanitarie più importanti: la Croce Rossa Internazionale. Idea che si concretizzò nel 1864 a Ginevra.
Nel 2001 Castiglione delle Stiviere ottenne il titolo di città.